GI's Grote Genetische Vragentopic

[Rubeltje]

nu we het over DNA damage hebben, vraag ik mij af in hoeverre supra fysiologische dosissen AS (Testosterone) direct/ indirect negatief invloed heeft op DNA.

Voor de hand liggend, zou men zeggen geen enkele invloed igg geen negatieve.

Het kan de DNA transcriptie beinvloeden denk ik. Ik ga thuis ff opzoeken hoe en wat zodat ik het ook op moleculair niveau kan verklaren.

[onderhandelen]

Graag m8 zou je mij een groot plezier mee doen, das iets waar ik niet uitkom. Ik heb een vermoeden dat het wel negatief kan beïnvloeden.

[Rubeltje]

Ja het kan inderdaad de vertaling / transcriptie van het DNA beinvloeden. Doordat ze door het celmembraan heen kunnen diffunderen kunnen ze ook de celkern binnendringen en zorgen dat een bepaalde cel andere opdrachten gaat uitvoeren dan waarvoor het bestemt is.

[onderhandelen]

maaar Testosterone heeft een exacte code, dus kan men zeggen dat het onmogelijk is dat Testosterone de transcriptie of de code zo beïnvloed dat deze negatief veranderd.

En wij hebben een DNA repair mechanisme

Zo ken ik hem

[onderhandelen]

Heb nog wat interessants gevonden. Wat Ca2+, InsP3R type 1/3 is weet ik niet.

apoptotic cell death cell/ apoptosis=

Apoptose is het proces van geprogrammeerde celdood. Het woord is afkomstig uit het Grieks (απόπτωσις, apoptoosis) en betekent 'afvallen, wegvallen'.

Elevated testosterone induces apoptosis in neuronal cells.

Testosterone plays a crucial role in neuronal function, but elevated concentrations can have deleterious effects. Here we show that supraphysiological levels of testosterone (micromolar range) initiate the apoptotic cascade. We used three criteria, annexin V labeling, caspase activity, and DNA fragmentation, to determine that apoptotic pathways were activated by testosterone. Micromolar, but not nanomolar, testosterone concentrations increased the response in all three assays of apoptosis. In addition, testosterone induced different concentration-dependent Ca2+ signaling patterns: at low concentrations of testosterone (100 nm), Ca2+ oscillations were produced, whereas high concentrations (1-10 microm) induced a sustained Ca2+ increase. Elevated testosterone concentrations increase cell death, and this effect was abolished in the presence of either inhibitors of caspases or the inositol 1,4,5-trisphosphate receptor (InsP3R)-mediated Ca2+ release. Knockdown of InsP3R type 1 with specific small interfering RNA also abolished the testosterone-induced cell death and the prolonged Ca2+ signals. In contrast, knockdown of InsP3R type 3 modified neither the apoptotic response nor the Ca2+ signals. These results support our hypothesis that elevated testosterone alters InsP3R type 1-mediated intracellular Ca2+ signaling and that the prolonged Ca2+ signals lead to apoptotic cell death. These effects of testosterone on neurons will have long term effects on brain function.

Importantly, this study suggests that androgen supplementation for additional performance, rather than clinicalneeds, requires a careful reexamination. Thus, it appears that the beneficial effects of androgens are carefully regulated over a narrow (nanomolar) range of concentration, which is crucial for normal neuronal functions.

Mutations of the androgen receptor that cause aggregation of polyglutamine-expanded protein induce cytotoxicity with normal levels of testosterone (65, 66), a primary cause ofKennedy syndrome (67)

Moreover,differential expression of androgen receptor in the central nerv-
ous systemcould also generate a range of testosterone sensitiv-
ity among neuronal cells (5).Together, these results suggest that elevated concentrations of testosterone can induce programmed cell death, which is
characterized by a decrease of cell viability, an increase in the number of annexin V-positive cells, DNA fragmentation, and caspase activation.Apoptotic parameters are blocked or diminished by InsP3R inhibitors and the specific knocking down of InsP3R type 1, indicating that this isoform is a key regulator in this event. Overall, the conclusions from these studies are that normal levels of testosterone are necessary for the normal Ca2 response and tomaintain homeostasis, but elevated concentrations produce altered Ca2 signal, leading to deleterious effectsin neurons.

http://www.jbc.org/cgi/reprint/281/35/25492.pdf

[kitebart]

Heb nog wat interessants gevonden. Wat Ca2+, InsP3R type 1/3 is weet ik niet.

apoptotic cell death cell/ apoptosis=

http://www.jbc.org/cgi/reprint/281/35/25492.pdf

in vitro

[Rubeltje]

These results support our hypothesis that elevated testosterone alters InsP3R type 1-mediated intracellular Ca2+ signaling and that the prolonged Ca2+ signals lead to apoptotic cell death.
InsP3R is hier dus de receptor eiwit, waarvan ik aanneem dat deze lijd tot celdood, en Ca 2+ is een calcium plus ion wat essentieel is voor de binding van een substraat aan een receptor eiwit. Bij geprogrammeerde celdood wordt er een bepaalde receptor geactiveerd, als daar een bepaald substraat aan koppelt gaat de cel dood. Zoals je leest heeft testosteron wel degelijk invloed op het interne proces in de cel en kan zelfs tot apoptose leiden (mits een te hoge concentratie blijkt uit het laatste citaat). In het voorbeeld dat jij gaf gaat het om hersencellen maar ik twijfel er niet aan dat het ook bij andere cellen voor kan komen.

Als je een te hoge concentratie van een bepaald hormoon krijgt is het natuurlijk nooit goed dus dit heeft zeker wel invloed op de celkern, dus daarmee de productie van eiwitten, en DNA

[Rubeltje]

Conclusie: Testosteron is essentieel voor een cel ivm met de concentratie Ca 2+. ECHTER wanneer er een te hoge concentratie van testosteron in een cel ontstaat kan dit het DNA vertalingsproces beinvloeden. Het DNA repair meganisme kan niks meer beginnen tegen de hoge concentratie testosteron wat leid tot celdood

[GeneralIx]

nu we het over DNA damage hebben, vraag ik mij af in hoeverre supra fysiologische dosissen AS (Testosterone) direct/ indirect negatief invloed heeft op DNA.

Voor de hand liggend, zou men zeggen geen enkele invloed igg geen negatieve.

Zou ook zeggen dat het aantal fouten toeneemt gezien je meer processen in gang zet.

[onderhandelen]

Yubz precies wat ik bedoel

The negative consequences of androgens at higher concentrations are not without precedent. In fact, Estrada et al. (6) found that in contrast to nanomolar concentrations of testosterone (up to 100 nM), low micromolar concentrations of testosterone (1–10 µM) resulted in apoptotic cell death, as evidenced by an increase in Annexin V staining, caspase activation, and DNA fragmentation.

Activation of a Membrane-Associated Androgen Receptor Promotes Cell Death in Primary Cortical Astrocytes -- Gatson and Singh 148 (5): 2458 -- Endocrinology

DNA-schade kan ontstaan ten gevolge van normale biologische processen zoals het metabolisme, maar ook door omgevingsfactoren zoals UV-straling. Naar schatting treden er op moleculair niveau in iedere cel per dag zo'n duizenden beschadigingen op aan het DNA. Bij de mens kan dit aantal oplopen tot zo'n 1 miljoen beschadigingen per cel per dag.[1] Veel van deze beschadigingen kunnen zorgen voor schade aan de structuur van het DNA-molecuul. Daardoor kan de transcriptie van een gen beïnvloed worden. Andere beschadigingen leiden tot potentieel gevaarlijke mutaties. Daarom zijn er constant DNA-herstelmechanismen in werking, zodat zoveel mogelijk schade gerepareerd kan worden.
Het grootste deel van de schade aan het DNA betreft de primaire structuur van de dubbele helix. Dat wil zeggen dat er chemische veranderingen optreden aan de basen in het DNA. Ook de dubbele-helixstructuur zelf kan hierdoor aangetast worden, en uiteindelijk ook de structuur van het chromosoom.

DNA-schade - Wikipedia

Gen voor nette DNA-reparatie ontdekt

Rotterdamse onderzoekers hebben van een gen aangetoond dat het helpt bij het netjes repareren van DNA. Zonder dit gen repareert het lichaam de schade aan DNA vaker op een slordige manier. Dat leidt tot nieuwe schade die kan uitmonden in kanker.

Slechte reparatie van DNA-schade kan mutaties veroorzaken en tot kanker leiden. Rotterdamse celbiologen bestudeerden in een project van NWO de reparatie van dubbelstrengsbreuken. Zulke breuken ontstaan bijvoorbeeld na bestraling.


Het repareren van DNA-breuken kan op drie manieren. De nette manier, homologe recombinatie, herstelt de breuk door informatie van een intact DNA-molecuul te kopiëren naar het gebroken DNA-molecuul. De slordige manier heet homoloog plakken. Dit reparatiemechanisme treedt op wanneer een zelfde stukje DNA iets verderop in hetzelfde DNA-molecuul aanwezig is. De cel verwijdert het onbeschadigde, tussenliggende stuk DNA. Dit kost minder tijd dan via de nette manier, maar heeft als risico dat informatie verloren kan gaan. Bij de derde, meest simpele en meest slordige manier worden de eindjes rond een breuk meteen aan elkaar geplakt.

NWO - Gen voor nette DNA-reparatie ontdekt

ALS DNA-REPARATIE NIET PLAATSVINDT VEROUDERT HET LICHAAM SNEL

Voortschrijdende schade in het DNA die niet door reparatie-enzymen in de cel wordt hersteld, leidt tot veroudering. Genetici van de Erasmus Universiteit Rotterdam en het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu in Bilthoven komen nu met nieuwe aanwijzingen dat deze aloude hypothese steekhoudt (Science, 11 april).

nrc.nl - Dossiers - Genetische Revolutie - DNA - ALS DNA-REPARATIE NIET PLAATSVINDT VEROUDERT HET LICHAAM SNEL

[onderhandelen]

Ga ff een zijweg inslaan, darmen

Vrije radicalen in de darm ook door metaboli satie vangeneesmiddelen

Een andere exogene bron voor de belasting van de darm met de agressieve oxidanten wordt gevormd door talrijke medicamenten.
Geneesmiddelen kunnen door auto-oxidatieve, foto-oxidatieve processen (niet-enzymatisch) of enzymatisch worden geactiveerd. Overheersend is het enzymatische reductietraject bij de omzetting in de stofwisseling van geneesmiddelen, waarbij primair superoxideradicalen vrijkomen.

Dit betreft bijvoorbeeld cytostatica. Dit reactiemechanisme komt echter ook bij de toepassing van oestrogenen of het innemen van anthrachinone-houdendelaxatiemiddelen, paracetamol, catecholaminen zoals levodopa tot uitdrukking. Ook antibiotica, zoals chloramphenicol of nitrofurantoïne, worden bij vrijmaking van radicalen omgezet in de stofwisseling. De nadelige beïnvloeding van de darmflora door gifstoffen maakt de vestiging en vermeerdering van pathogene kiemen mogelijk. Het gevolg is een versterkte penetratie van micro-organismen en toxinen,hetgeen tot een overbelasting van het immuunsysteem leidt.

Het beschermende IgA, dat als beschermend schild binnenin het darmslijmvlies fungeert, wordt niet meer voldoende geproduceerd en daardoor wordt het binnendringen van bacteriën en antigenen vergemakkelijkt. Een verzwakt organisme biedt wederom een gunstig milieu aan pathogene micro-organismen; er is een circulus vitiosus ontstaan.

Cellulaire en humorale immuunreacties kunnen op afstand
werkingen veroorzaken. Dit geschiedt via een verplaatsing van de in de darm gevormde lymfocyten, die dan bij andere slijmvliezen oplosbare mediatoren (cytokinen) produceren.
Afstandswerkingen kunnen ook door directe cellulaire interactie worden veroorzaakt (2). Het gevolg van inadequate immuunreacties kunnen specifieke sensibiliseringsreacties tegen voedingsproteïnen zijn, die gepaard gaan met een verhoogde endocytenactiviteit, complementactivering of hormoonafscheiding.

De bovenmatige belasting van de darm met de agressieve
radicale species wordt mede verantwoordelijk gehouden voor de
toenemende carcinoomincidentie en hormonale disfunctie.

Een verband met storingen van de intestinale permeabiliteit is bij de
volgende ziekten waarschijnlijk:
 coeliakie
 chronische, door een ontsteking veroorzaakte
darmaandoeningen (CED),
 coloncarcinoom,
 door een ontsteking veroorzaakte gewrichtsaandoeningen ,
 ziekten van allergische aard,
 chronisch recidiverende infecties,
 hormonale disbalansen

Klik voor Volledig artikel



Dit is ook een interessant artikel over DNA en kanker